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Des modifications de l'épigénome du foie impliquées dans la mortalité périnatale de clones bovins

Le clonage entraine des altérations majeures du fonctionnement hépatique en période périnatale chez les fœtus bovins. Ces anomalies sont indépendantes du génotype de l’animal et sont dues à des modifications de l’épigénome, lequel apparait ainsi déterminant dans la construction du phénotype des animaux d’élevage.

Donneuse de cellules et ses 8 clones par ordre d'âge décroissant (3 ans à 18 mois).. © Inra, NORMANT Sophie
Par Sylvie André
Mis à jour le 15/02/2017
Publié le 14/02/2017

Le clonage somatique bovin : des résultats contrastés

Le clonage somatique (1) permet d’obtenir, à partir du même animal donneur, des clones parfaitement sains qui parviennent sans souci à l’âge adulte, mais également des clones ne parvenant pas à se développer ou à survivre après la naissance. Quels sont les mécanismes moléculaires responsables de cette variabilité phénotypique, à génotype constant ?

L‘épigénétique en cause

Une partie du mystère vient d’être résolue avec la découverte d’anomalies épigénétiques (2) dans le foie de clones bovins morts en période périnatale. Ces anomalies sont corrélées à des altérations majeures de la fonction hépatique chez ces animaux, comme par exemple une diminution de la réserve de glucose dans le foie. Chez un fœtus normal, cette réserve se constitue peu avant la naissance pour permettre aux animaux nouveau-nés de « tenir » jusqu’aux premiers apports alimentaires. Les anomalies épigénétiques identifiées dans cette étude concernent des gènes importants pour le métabolisme hépatique. Elles entraînent notamment la dérégulation d’un gène majeur de prédisposition au diabète chez l’Homme, qui est impliqué dans la production de glucose par le foie. On peut donc postuler que la reprogrammation du noyau somatique, plus ou moins efficace selon les embryons clonés, entraîne chez certains d’entre eux une dérégulation épigénétique de gènes importants pour la fonction hépatique, altérant la capacité du fœtus à s’adapter aux conditions d’alimentation post-natales.

Une attention particulière doit donc être portée au foie du fœtus, de manière à mieux le préparer à la transition métabolique induite par la naissance et ainsi optimiser les chances de survie du nouveau-né. Au-delà de la problématique du clonage, la mortalité périnatale dans les élevages bovins laitiers est actuellement en augmentation : une alimentation qui répond aux besoins de la mère en gestation - voire en lactation - tout en permettant la mise en place d’un épigénome hépatique favorable chez le fœtus pourrait être envisagée comme levier d’action.

Des marqueurs épigénétiques pour prédire le phénotype

Au-delà de ses implications pour le clonage, ce travail pose les bases pour comprendre comment des marques épigénétiques peuvent modifier le phénotype des animaux d’élevage et suggère que ces marques pourraient être utilisées comme des marqueurs de prédiction phénotypique, voire comme des outils d’orientation précoce du phénotype.

Quelques définitions...

(1) Le clonage somatique : la technique est celle de « clonage par transfert de noyaux ». on prélève une cellule différenciée chez un individu (tissu somatique de peau, muscle…). Cette cellule est introduite dans un ovocyte énucléé, ce qui a pour effet de la dédifférencier (ou reprogrammer). Son noyau repart à un état embryonnaire et l’embryon ainsi formé est ensuite transféré dans une mère porteuse. Dans ce modèle,  il n’y a pas du tout de génome de la mère porteuse. L’animal cloné possède le patrimoine génétique de la cellule donneuse de noyau.

(2) Les modifications épigénétiques : il s’agit de modifications chimiques (par ajout d’un groupement chimique, méthylation, acétylation etc.) soit de l’ADN, soit des histones, les protéines qui  entourent l’ADN et forment avec lui la chromatine. Ces modifications activent ou inhibent l’expression des gènes. L’ensemble des marques apposées sur le génome constitue l’épigénome. Elles régulent  l’expression des gènes sans modifier leur séquence nucléotidique.

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Références

Kiefer H, Jouneau L, Campion E, Rousseau-Ralliard D, Larcher T, Martin-Magniette ML, Balzergue S, Ledevin M, Prezelin A, Chavatte-Palmer P, et al: Altered DNA methylation associated with an abnormal liver phenotype in a cattle model with a high incidence of perinatal pathologies.Sci Rep2016, 6:38869.