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Découverte d’un gène indispensable à la fertilité chez la souris

Chez la souris, l’invalidation de l’oncogène Mdm2, ciblée dans les cellules de Sertoli* chez le mâle1 ou dans les ovocytes chez la femelle2, conduit à une stérilité, caractérisée par de fortes perturbations endocrines et anatomo-histologiques.

Mdm2, gène indispensable à la fertilité chez la souris © Sophie Fouchécourt
Mis à jour le 19/04/2017
Publié le 18/04/2017

Mdm2, un gène qui favorise la survenue de tumeur…

La famille des protéines p53 et apparentées, impliquées dans la mort cellulaire programmée (appelée apoptose), joue un rôle fondamental au cours du développement et en reproduction, même si les mécanismes en jeu restent encore mal connus. Mdm2 est un gène qui régule la stabilité et la fonction de p53 et qui est, de ce fait, un gène « suppresseur de tumeurs », dont l’invalidation (K.O.***) conduit à une mort fœtale. Pour tester l’hypothèse selon laquelle la répression de p53 par Mdm2 est indispensable à la fertilité, nous avons inactivé le gène Mdm2 spécifiquement 1) dans les cellules de Sertoli (souris mâles) et 2) dans les ovocytes (souris femelles).

… mais qui est indispensable à la fertilité 

Les mutants mâles adultes que nous avons produits sont infertiles et présentent plusieurs anomalies du tractus génital : diminution de la distance ano-génitale, présence d’un canal de morphologie et d’histologie similaires à l’utérus le long du canal déférent, et dégénérescence des testicules avec des tubes séminifères désorganisés et dépourvus de cellules germinales différenciées. Sur le plan endocrinien, les niveaux sanguins de testostérone sont divisés par 4 environ, malgré la persistance des cellules de Leydig, et ceux des hormones lutéinisante (LH) et folliculo-stimulante (FSH) sont significativement augmentées. Ce phénotype se met en place progressivement au cours du développement fœtal, avec, comme évènement précoce marquant, l’apoptose** massive des cellules de Sertoli dès 15,5 jours post-coïtum, liée à une augmentation de l’expression de p53. Les cellules germinales fœtales initient une méiose précoce anormale, puis le testicule dégénère progressivement.

Les femelles mutantes adultes sont également stériles et présentent une diminution drastique significative du poids des ovaires (d’un facteur 8) et du tractus génital, une diminution significative du nombre de follicules en croissance associée à une augmentation significative du nombre de follicules primaires en atrésie (d’un facteur 6). Les niveaux sanguins d’AMH (hormone antimüllérienne) sont significativement diminués (d’un facteur 2.5), tandis ceux de LH et FSH sont significativement augmentés (de 3 et 9 fois, respectivement) comme chez le mâle. Par contre, aucun marqueur d’apoptose n’a pu être mis en évidence dans les ovocytes mutants, suggérant que les évènements à l’origine de la perte ovocytaire sont différents de ceux impliqués dans l'infertilité chez les mâles.

La voie apoptotique Mdm2/p53 régule la fertilité
Les souris mutantes mâles et femelles recouvrent un développement gonadique normal et une fertilité restaurée en l’absence de p53 (lignées triple-transgéniques SC-Mdm2−/−p53-/- et Mdm2Ockop53-/-). Ce résultat démontre que le phénotype de stérilité lors de l’invalidation de Mdm2 est bien sous la dépendance de p53 dans les deux sexes. Un développement gonadique normal et une fertilité optimale nécessite donc une répression de la protéine p53 dans les cellules somatiques de Sertoli chez le mâle et dans les ovocytes chez la femelle.
Les deux lignées mutantes stériles mâles et femelles offrent la possibilité d’étudier les mécanismes moléculaires sous-tendant cette régulation de la voie Mdm2/p53, avec des variations probables entre cellules germinales et cellules somatiques et/ou entre sexe mâle et femelle.

 

* Les cellules de Sertoli sont de grandes cellules somatiques de soutien qui constituent, avec les cellules germinales, un épithélium uni stratifié qui tapisse la paroi des tubes séminifères du testicule chez les mammifères et les oiseaux. Lors de la différenciation des gonades, les cellules de Sertoli produisent l'hormone anti-müllerienne (AMH) qui permet la régression des canaux de Müller lors du développement embryonnaire.

** l’apoptose est la mort cellulaire programmée

***K.O. ou Knock-Out, signifie, en biologie, l'inactivation d'un gène par une recombinaison homologue qui consiste à remplacer une version fonctionnelle d'un gène par une version altérée et non fonctionnelle. Le but est de comprendre le rôle de ce gène. Cette méthode est maintenant possible dans d’autres espèces que la souris par la technologie Crispr/Cas9 nouvellement développée.

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

Département(s) associé(s) :
Physiologie animale et systèmes d’élevage
Centre(s) associé(s) :
Val de Loire

Références

1- Fouchécourt S, Livera G, Messiaen S, Fumel B, Parent AS, Marine JC, Monget P. Apoptosis of Sertoli cells after conditional ablation of murine double minute 2 (Mdm2) gene is p53-dependent and results in male sterility. Cell Death Differ. 2016;23(3):521-30.

2- Livera G, Uzbekov R, Jarrier P, Fouchécourt S, Duquenne C, Parent AS, Marine JC, Monget P. Loss of oocytes due to conditional ablation of Murine double minute 2 (Mdm2) gene is p53-dependent and results in female sterility. FEBS Lett. 2016;590(16):2566-74.