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Analyse pangénomique des fonctions spécifiques et partagées des récepteurs de l’hormone thyroïdienne

Pour la première fois, un inventaire complet des sites de fixation des récepteurs de l’hormone thyroïdienne dans la chromatine a été établi. La méthode dite ChipSeq, basée sur le séquencage massif d’ADN, et une lignée cellulaire ont été utilisées pour identifier plus de 2 000 sites de fixation. Ces données ont été complétées par une analyse transcriptomique de la réponse hormonale  qui a montré que les deux types de récepteurs (TRα et TRβ) ont des répertoires de gènes cibles différents.

Structure du domaine de fixation à l'ADN de l'hétérodimère formé entre le récepteur RXR (en vert) et le récepteur beta de l'hormone thyroïdienne (en orange) sur la séquence consensus dite DR4 (5'AGGTCANNNNAGGTCA3'). Les étoiles rouges correspondent aux positions pour lequel les récepteurs TRbeta et TRalpha diffèrent, ce qui pourrait expliquer l'occupation différente de la chromatine par les deux récepteurs, définie à l'échelle pangénomique dans une lignée cellulaire neurale. © Flamant Frédéric
Mis à jour le 29/11/2013
Publié le 15/11/2013

Contexte et enjeux : La recherche des gènes cibles des récepteurs de l'hormone thyroïdienne est longtemps restée infructueuse. Ils sont la clé de processus physiologiques importants, notamment au niveau cérébral (perception des saisons, contrôle de la température corporelle, appétit....) Cette analyse, est un premier pas dans cette direction, les gènes identifiés in vitro s'avérant être également régulés dans le cerveau, dans des structures et types cellulaires qui restent à définir.

Résultats : Une lignée cellulaire neurale a été transfectée pour exprimer soit  TRα1 soit TRβ1, les deux types principaux de récepteurs nucléaires de l’hormone thyroïdienne. L’analyse en Chipseq a été facilitée par l’introduction d’un peptide “tag” N-terminal. Plus de 300 gènes cibles directs des récepteurs ont été identifiés, dont une grande partie est impliquée dans le contrôle du métabolisme glucidique ou dans la différenciation neuronale. Une partie importante de ces gènes présentent une préférence marquée pour l’un des deux récepteurs.  Ces données suggèrent que les fonctions divergentes de TRα et TRβ dans le développement et l’homéostasie, que l’on pensait dictée par des différences de niveau d’expression, sont en fait le résultat de différences entre les propriétés intrinsèques des récepteurs. Il s’agit de la première analyse pangénomique publiée de l’occupation de la chromatine par ces récepteurs.

Perspectives : Cette analyse pangénomique va être répétée sur des cellules issues de tissus intacts, et fournir des informations complètes sur l’action génomique de l’hormone thyroïdienne au cours du développement et dans l’homéostasie. Cette connaissance fondamentale fournit un cadre pour l’étude des perturbateurs thyroïdiens,  et des hypothèses nouvelles sur la façon dont l’hormone régule le métabolisme dans le cerveau. Elle ouvre aussi la voie à une modélisation mathématique de la réponse hormonale.

Références bibliographiques : Chatonnet, R. Guyot, G. Benoît, F. Flamant , 2013, Genome wide analysis of thyroid hormone receptors shared and specific functions in neural cells, PNAS, 110(8):E766-775

Contact : Frédéric Flamant, IGFL ENSL USC1370, 46 allée d'Italie 69364 LYON CEDEX 07